Deel 2: Hoe aspartaam op de markt heeft kunnen komen
* *
Een aantal conclusies van de Onderzoek Commissie
van de FDA (Gross 1987a, blz. 2-3):
"De kern van de regulerende werkwijze van de FDA is het vermogen om te vertrouwen op de integriteit van de veiligheid van de hoofdgegevens verstrekt door de indiener van geregelde producten. Ons onderzoek laat duidelijk zien dat in het geval van G.D. Searle er geen basis is voor zo'n vertrouwen."
"We hebben gezien dat Searle niet alle feiten van de onderzoeken heeft doorgegeven aan de FDA. Zij hielden de ongeoorloofde optie om de informatie te filteren, te interpreteren en het niet doorgeven van wat wij zien als materiaal voor de veilige beoordeling van het product voor zich zelf...... Tenslotte, hebben we voorbeelden gevonden van niet ter zake doende of onproductieve dierproeven die gebrekkig waren ontworpen, onzorgvuldig waren uitgevoerd, of foutief waren geanalyseerd of gerapporteerd.
"Sommige van onze bevindingen doen denken aan geringschatting voor de opdracht van de FDA om de volksgezondheid te beschermen, door het selectief rapporteren van resultaten van onderzoeken, op een zodanige manier dat het belang van vragen van een recensent erdoor verminderen."
"Ongeloofwaardigheid bij de dierproeven van Searle houdt niet in, dat de dierproeven geen nuttige informatie hebben verstrekt over de veiligheid van het produkt. Gebrekkig gecontroleerde experimenten met willekeurige fouten vervagen de verschillen tussen behandeldeen controledieren en vergroten de moeilijkheid van kenmerken tussen die twee groepen om een door een product veroorzaakt effect te kunnen ontdekken. Een duidelijke bevinding van giftigheid bij proefdieren in een gebrekkig gecontroleerd onderzoek geeft een aanvaardbaar lagere grens aan de ware giftigheid van de substantie. De instelling moet vrij zijn om te concluderen dat de resultaten van zo'n onderzoek weliswaar onjuist, doch wat betreft de frequentie van nauwkeurigheid van het ongewenst effect, niet genegeerd kunnen worden, om tot een besluit betreffende het giftige vermogen van het product te komen."
a. "Het uitsnijden van delen (tumoren) uit levende dieren, in sommige gevallen zonder histologisch onderzoek van die delen, in andere gevallen zonder ze aan de FDA te rappor teren." (Schmidt 1976c, blz. 4 of US Senate 1976b) Toen afgevaardigden van Searle betrapt en over deze klachten werden ondervraagd, verklaarden ze dat deze delen zich in het hoofd nek gebied bevonden en verhinderen dat de dieren gevoed werden." (Buzzard 1976a)
"Nalatigheid om alle inwendige tumoren aan de FDA te rapporteren die uit onderzoeken bij ratten voorkwamen, zoals poliepen in de baarmoeder, eierstok gezwellen en andere soorten letsel." (Gross 1987a, blz. 8).
b. G.D. Searle "bewaarde dier weefsel zo lang in formaline dat het verslechterde." (Gordon 1987, blz. 496 of US Senate 1987; US Schmidt 1976c, blz. 25, 27 of US Senate 1976b)
c. "In plaats van sectie te verrichten op resusaapjes die epileptische insulten kregen na het krijgen van aspartaam, had de firma nieuw onderzoek gefinancierd naar insulten bij apen met een verschillende methodologie die geen problemen aantoonde." (Gordon 1987, blz. 496 of US Senate 1987)
d. "Dieren rapporteren als niet beschikbaar voor sectie, als de document aangaven de dieren beschikbaar waren maar Searle er voor koos om ze niet aan te schaffen." (Schmidt 1976c, blz. 5 of US Senate 1976b)
e. "Dieren die gestorven waren werden soms al zijnde levend gerapporterd en andersom. "Dit gebeurde in ongeveer 20 gevallen van dieren die als dood waren gerapporteerd en dan opnieuw levenskrachtige tekenen vertoonden bij aansluitende fases van oberservatie." (Gross 1985, blz. S10835)
f. "Het kiezen van statistische procedures die een totaal aantal apen gebruikte als noemer, terwijl slechts een gedeelte van de dieren onderzocht werd, en zodoende het belang van de bijverschijnselen te verminderen." (Schmidt 1976c, blz. 4 of US Senate 1976b)
g. G.D. Searle vertelde de FDA dat 12 hoeveelheden DKP geproduceerd en getest waren in een onderzoek, toch werden er uiteindelijk maar zeven partijen gemaakt. (Gross 1985, blz. S10835)
h. "Belangrijke afwijkingen van het protocol van verscheidene onderzoeken werden genoteerd die de waarde van deze onderzoeken in gevaar zouden brengen . . . In tenminste een onderzoek, het 52 weken apen aspartaam onderzoek, werd het protocol geschreven nadat het on derzoek was begonnen." (Gross 1985, blz. S10835)
i. "Het is belangrijk om te weten dat werknemers van Searle die verantwoordelijk waren voor de inspectie van de voortplanting onderzoeken, en die werkten aan de bevolkingsdynamiek van het kattenstaartkonijn slechts een jaar voorafgaande ervaring hadden toen ze in dienst waren van de Dienst Dieren in het Wild van de staat Illinois. Om hem klaar te stomen voor de functie van 'Senior Onderzoek Assistent Teratologie'(Schade aan de ongeboren vrucht) kocht Searle boeken over dat onderwerp voor hem en stuurde hem ook naar een vergadering van de Teratologie Sociëteit. Hierdoor was hij gekwalificeerd om 18 van de eerste onderzoeken voorleggen aam de FDA en daarbij een assistent en 2 technici te trainen. Het moet hem aardig bezig hebben gehouden omdat Searle beweerde dat er 329 teratologie onderzoeken waren gehouden in slechts 2 dagen. Hij schatte dat er door hem zelf ongeveer 30 foetussen per dag onderzocht werden doch functionarissen van het Centrum voor Toegepaste Voeding konden niet bepalen hoe zoiets mogelijk kon zijn. (Stoddard 1995a, blz. 9; Graves 1984, blz. S5500 of Congressional Record 1985a)
j. "Bij ieder onderzoek kwamen slechte toepassingen, onnauwkeurigheden en afwijkingen voor fase voor de dood die de onderzoeken in opspraak zouden kunnen brengen." (Gross 1985, blz. S10836 Verslag van het Congres 1985b)
k. "Informatie aan de FDA verstrekken op een dusdanige wijze dat de problemen verdoezeld werden, zoals veranderingen in het rapport of door het raadplegen van een patholoog. . . Een bepaald pathologie verslag aanhalen zodra er niet toegegeven werd, of refereren aan een ander meer strijdig verslag bij hetzelfde objectglaasje." (Schmidt 1976c, blz. 4-5 of US Senate 1976b)
l. "Dieren werden niet uit de kamers verwijderd gedurende het verstuiven van een verdelgingsmiddel. (Gross 1985, blz. S10836 Verslag van het Congres 1985b)
m. "Vaak was de geteste substantie die aan de dieren werd gegeven niet geanalyseerd of getest op homogeniteit. "Er werden geen aantekeningen gevonden die aangaven dat enig mengsel dat in de onderzoeken gebruikt werd ook getest of geanalyseerd was op het bevatten van verdelgingsmiddelen . .. . Inventarislijsten waar op de mengsels voor behandeling of de test mengsels die gebruikt werden bij behandelingen werden niet bijgehouden." (Gross 1985, blz. S10836 of Congressional Record 1985b)
n. "Bij het 115 wekend durende Aspartaam (DKP) onderzoek bij ratten werden de geschreven observaties uit het pathologie rapport veranderd door de controlerende patholoog Dr. Rudolph Stejskal ofschoon hij niet aanwezig was gedurende de autopsies en hij zodoende de observaties van de patholoog die de autopsies deed niet had kunnen bevestigen. De patholoog die sommige autopsies deed had geen officiële opleiding voor zulke procedures. (Gross 1985, blz. S10837 Verslag van het Congres 1985b)
o. "Ondanks het protocol, werden objectglaasjes niet geprepareerd voor het [ongebruikelijke letsels van het Aspartaam (DKP) onderzoek) weefsel voor microscopisch onderzoek . . . . " (Gross 1985, blz. S10837 of Congressional Record 1985b)
p. "Bij het 46 weken durende hamster onderzoek werden bloedmonsters in het voorstel naar de FDA gerapporteerd als waardes van 26 weken (voor bepaalde dieren), werden in feite door onze onderzoekers gevonden als waarden van andere dieren waarvan bloed was afgenomen in de 38e week. Veel van de dieren waarvoor deze waarden waren gerapporteerd (aan de FDA) waren in de 38e week gestorven." (Gross 1985, blz. S10838 Verslag van het Congres 1985b)
"Het blijkt duidelijk uit het verslag dat het aanhangsel al de individuele "dier"waarden bevat van klinische laboratorium waarden beschikbaar uit het verslag met de ruwe waarden. Een bepaalde hoeveelheid van deze waarden blijken gebruikt te zijn bij het berekenen van groeps waarden (die aan de FDA werden gerapporteerd). Het is duidelijk welke criteria gebruikt werden waarop een hoeveelheid gegevens werden geselecteerd of waarop andere werden gewist bij het berekenen van de gemiddelde waarden (die aan de FDA gerapporteerd werden)." (Gross 1985, blz. S10838 Verslag van het Congres 1985b)
q. "Het technische personeel van Searle hield zich niet aan: protocollen, juiste waarnemingen, symptoom en gegevens documenten, het op de juiste manier toedienen van het product onder test en juist laboratorium procedures." (Farber 1989, blz. 109)
r. [Er waren] "Administratieve of rekenkundige fouten waar door verslagen ontstonden met minder tumoren." (Schmidt 1976c, blz. 27 of US Senate 1976b)
s. [G.D. Searle] "vertraagde de rapportage van verontrustende bevindingen." (Schmidt 1976c, blz. 27 of US Senate 1976b)
Dr. Adrian Gross FDA Toxicoloog en lid van het
Onderzoeksteam, verklaard:
(Wilson 1985):
Hoofd onderzoeker en Leider van het Onderzoeks Team van de FDA. Phillip Brodsky beschreef de leden van de Onderzoek Commissie als enige van de meest ervaren geneesmiddelen onderzoekers. Hij verklaarde verder dat hij nog nooit zoiets ergs gezien had als de onderzoeken van G.D. Searle (Graves 1984, blz. S5499 Verslag van het Congres 1985a).
Het verslag haalde een brief aan geschreven aan G.D. Searle op 15 juli 1975 door de bedrijfsadviseur van voortplanting en teratologie, Dr. Gregory Palmer, met betrekking toot een inspectie van enige voortplantingsonderzoeken van G.D. Searle die aan de FDA waren doorgegeven (Gross 1985, blz. S10838 Verslag van het Congres 1985b):
Functionarissen van G.D. Searle merkten dat Dr. Palmer in het geheel niet naar de teratologie onderzoeken keek (Searle 1976b, blz. 21). Er is echter geen betrouwbaar bewijs dat een verstandig persoon zou geloven dat de onderzoeken die niet aan Dr. Palmer waren voorgelgd veel beter waren. Het bewijs toont in feite aan dat het zeer waarschijnlijk is dat alle onderzoeken afgrijselijk waren. (Graves 1984, blz. S5497 Verslag van het Congres 1985a):
De FDA Commissaris in die tijd, Alexander Schmidt verklaarde:
Dr. Marvin Legator, professor and directeur van milieu vergiftiging bij de Universiteit van Texas en pionier op het gebied van het testen van de mutaties bij de FDA van 1962 tot 1972 werd door het tijdschrift 'Common Cause' gevraagd om de onderzoeksresultaten van de FDA betreffende de onderzoeken van Searle te bespreken (Graves 1984, blz. S5498 Verslag van het Congres 1985a):
Op 8 april 1976 verklaarde Senator Edward Kennedy voor de Subcommissie van Werk en openbaar welzijn (Kennedy 1976):
In januari 1976 verdedigde G.D. Searle hun resultaten
door te verklaren
(Searle 1976a, blz. 5-6):
Hun opzettelijke wangedrag en "leugens" (zoals onderzoeker Dr. Adrian Gross van de FDA het noemde) maakten hun onder zoeken om de volgende redenen ongeldig:
In deel 2 uit (1976) van het tijdschrift Toxicologie en Volksgezondheid werden een aantal van de slecht ontworpen, foute onderzoeken die door G.D. Searle gefinancierd waren gepubliceerd. Een hoofdredacteur van dit wetenschappelijke tijdschrift Robert G. McConnell, was de directeur van het Pathologie en Vergiften Departement van G.D. Searle (het departement dat verantwoordelijk was voor controleren van de kwaliteit van de onderzoeken voor goedkeuring onderzocht door het Onderzoeksteam van de FDA uit 1975). Het verhaal van Mr. McConnel gaat later in 1977 verder. Carl R. Mackerer een werknemer van Searle was redacteur van het tijdschrift. Een andere redacteur van het tijdschrift was Thomas R. Tephly, hij was de verantwoordelijke persoon die serie van de ernstig foute metingen van methanol en formaline in bloed in de door NutraSweet gefinancierde onderzoeken van de laatste 15 jaar.
In juli 1976 besloot de FDA om 15 belangrijke aspartaam studies gehouden door G.D. Searle waarin het Onderzoeksteam van de FDA problemen ontdekte. Drie (3) van de studies werden bij de FDA onderzocht(E5, E77/78, E89), door een onderzoeksteam van 5 man met als voorzitter de FDA veteraan Inspecteur Jerome Bressler (Graves 1984, blz. S5499)Verslag van het Congres 1985a; Gordon 1987, blz. 497 van de Senaat van de VS e 1987; Farber 1989, blz. 110).
Op 4 augustus 1976 overtuigden afgevaardigden van G.D. Searle om hen toe te staan een gebruik te maken van een privé bureau, University Associated for Education in Pathology (UAREP), en hen $500.000 te betalen om de andere 12 onderzoeken te bevestigen (Gordon 1987 blz. 498 of US Senate 1987)
Volgens de FDA Commissaris gedurende de vroege jaren 1980, Arthur Hull Hayes, was het UAREP onderzoek bedoeld om "er zeker van te zijn dat de onderzoeken werkelijk waren gehouden."
Zoals Florence Graves beschreef:(1984, blz. S5500 Verslag van het Congres 1985a):
"Dr. Kenneth Endicott, Directeur van UAREP zei in een interview dat de FDA reden had om te vermoeden dat de testen van Searle 'niet geheel eerlijk waren.' Omdat de FDA twijfel had over de eerlijkheid van Searle. Edicot zei, functionarissen wilden dat UAREP onderzocht of de rapporten juist waren."
"FDA wetenschapper Dr. Adrian Gross zei in brief aan een FDA functionaris, 'als patholoog lijkt het mij twijfelachtig dat de groep het soort veelomvattend onderzoek kon doen dat nodig was. Hij wees in het bijzonder naar de verscheidenheid van onderwerpen die onderzocht dienden te worden. Hij zei dat sommige ervan een grondige ondervraging van beheerders en laboranten en hun praktijken. Daar veel belangrijke onderwerpen die onderzocht zouden moeten worden 'niets van doen hadden met pahtologie,' zei hij, slechts getrainde FDA onderzoekers waren geschikt om zo'n veelomvattende evaluatie van de onderzoeken te doen. . .
"Ondertussen bleek uit een interview met Endicott dat Adrian Gross gelijk had: de pathologen konden geen uitvoerig overzicht geven. . . . Zoals voormalig FDA Commissaris Alexander Schmidt het in een recent interview stelde, UAREP keek naar de objectglaasjes om te bekijken of ze onjuist waren weergegeven, maar keken niet naar de grondige uitvoering van de experimenten. De FDA Onderzoek Commissie uit 1975 keken naar de grondige uitvoering van de onderzoeken, maar keken niet naar de objectglaasjes. . . erkende Endicott . . . 'Wij konden alleen maar kijken naar wat er wat -- de weefsels.'
De bevindingen van dit onderzoek werden bekend gemaakt in het Bressler Rapport in augustus 1977 (zie hieronder).
1977
Donald Rumsfeld, voormalig lid van het Congres van de VS en Chef Staf gedurende de ambtsperiode van president Gerald Ford, werd in dienst genomen als President van G.D. Searle. Advocaat James Turner voerde aan dat G.D. Searle Rumsfeld ingehuurd had om de moeilijkheden met de goedkeuring van aspartaam te behandelen als een "meer wettig probleem dan een wetenschappelijk probleem." (Gordon 1987, blz. 497 of US Senate 1987).
Zoals Mary Nash Stoddard het uitlegde, (Stoddard 1995a, blz. 11), werden door Rumsfeld wederom in dienst genomen:
Robert Shapiro als Hoofd Adviseur. Hij is nu hoofd van de NutraSweet Divisie van Searle. Hij was de speciale assistent van Robson bij het Departement van Transport.
William Greener Jr. als Chef Woordvoerder. Hij was voormalig Woordvoerder van [Gerald] Ford in het Witte Huis.
Donald Rumsfeld bevind zich nu in de directie van de Chicago Tribune die recentelijk een enthousiast artikel schreef over de NutraSweet Company (Millman 1995, Mullarkey 1995).
Op 10 januari 1977 adviseerde Richard Merrill Hoofd Adviseur, aan Landsadvocaat Sam Skinner in een brief van 33 kantjes waarin de bijzonderheden over de schending van de wet, dat er een Gerechtelijk onderzoek moest komen naar G.D. Searle. In die brief verklaarde Merril (Merril 1977, blz. S10827 Verslag van het Congres 1985b):
Alle onderzoeken van G.D. Searle waren afgrijselijk zoals eerder besproken. Er waren echter twee onderzoeken waar de schending van de wet zeer duidelijk in het oog springend waren. De twee onderzoeken die Merrill bedoelde waren het 52-weken onderzoek naar de giftigheid bij jonge apen gehouden door Dr. Waisman, waarvan de belangrijkste informatie door G.D. Searle niet doorgegeven werd aan de FDA en het 46 weken onderzoek bij hamsters waarbij G.D. Searle bloed had afgenomen bij gezonde dieren in de 26e week en verklaarden dat de onderzoeken eigenlijk in de 36e week waren gehouden. Veel van de dieren waarvan G.D. Searle verklaarde bloed te hebben afgenomen waren in werkelijkheid al dood in de 38e week. Zie eerdere verklaringen voor referenties.
Op 26 januari 1977 verzocht de advocaten firma van G.D. Searle, Sidley & Austin een ontmoeting met Landsadvocaat Samuel Skinner voordat er een gerechtelijk onderzoek zou worden gehouden (Gordon 1987 blz. 497 of US Senate 1987, Mullarkey 1994b, blz. 6-7). Een vertegenwoordiger van Sidley & Austin bij die ontmoeting was Newton Monow die momenteel in de directie zit van de Chicago Tribune (Gordon 1987, blz. 497 of US Senate 1987; Mullarkey 1995).
Op 8 maart 1977 verklaarde Landsadvocaat Samuel Skinner in een vertrouwelijke memo aan helpers, terwijl hij G.D. Searle i.v.m. bedrog had moeten aanklagen, dat hij voorbereidende werkbesprekingen was begonnen met de advocaten firma van G.D. Searle, Sidley & Austin (Gordon 1987, blz. 497 of US Senate 1987; Mullarkey 1994b, blz. 7).
Op 13 april 1977 werd Landsadvocaat Samuel Skinner aangespoord in een memo van het Departement van Justitie om door de gaan met het gerechtelijk onderzoek naar G.D. Searle. De memo wees erop dat de termijn van de aanklacht spoedig zou verjaren (10 oktober 1977 voor het Waisman apen onderzoek en 8 december 1977 voor het hamster onderzoek) (Mullarkey 1994b, blz. 7).
Samuel Skinner trok zich terug van de zaak tegen G.D. Searle en assistent Landsadvocaat William Conlon werd toegevoegd aan het gerechtelijk onderzoek (Gordon 1987, blz. 497 of US Senate 1987).
Op 1 juli 1977 verliet Landsadvocaat Samuel Skinner zijn functie om voor de advocaten firma Sidley & Austin van G.D. Searle te gaan werken. Thomas Sullivan werd aangewezen als opvolger van Samuel Skinner (Gordon 1987, blz. 497 of US Senate 1987).
Assistent Landsadvocaat William Conlon riep een gerechtelijk onderzoek uit, maar hij liet de aspartaam aanklacht verjaren (Gordon 1987, blz. 497 of US Senate 1987). Vijftien maanden later, nam Conlon een functie aan bij de advocaten firma Sidley & Auston, die G.D. Searle vertegenwoordigde (Gordon 1987, blz. 497 of US Senate 1987).
Robert McConnell was de Directeur van het Pathologie en Toxicologisch Departement van G.D. Searle die het meeste aspartaaam onderzoek kon overzien. Mr. McConnell werd genoemd in de brief van van Richard Merrill aan Landsadvocaat Samuel Skinner. Volgens de advocaat van McConnell kreeg zijn cliënt een bonus van $15.000 en om een 3 jaar durend verlof te nemen (waarvoor hij $60.000 per jaar ontving) omdat hij een "politieke sta-in- de-weg" was (Gordon 1987, blz. 496 of US Senate 1987)
Philip Brodsky, Hoofd onderzoeker van het oorspronkelijke Onderzoek Team die de onderzoeken bekeek van G.D. Searle ging met pensioen. Hij verklaarde dat de reden voor zijn pensionering was de onthulling voor het Congres (Sen Kennedy hearings in 1976) van de bevindingen van het Onderzoek Team van 1975 die "politiek geladen" waren toen Gregory Gordon het onderzoek Artikel van de UPI inbracht (Gordon 1987, blz. 496 of US Senate 1987):
In augustus 1977 kwam het Bressler Rapport uit, dat betrekking had op drie hoofd onderzoeken, E5, E77/78 en E89. Met inbegrip van sommige bevindingen van de drie onderzoeken onderzocht door het door Bressler voorgezeten Onderzoek Team (Mullarkey 1994b, blz. 11, 48; Farber 1989, blz. 110-112; Verrett 1987, blz. 385 of US Senate 1987):
b. De oorspronkelijke pathologie formulieren en de pa thologie formulieren voor de FDA tonen verschillen voor 30 dieren.
c. Een van de dieren werd als levend gerapporteerd in week 88, dood van week 92 tot week 104, levend in week 108 en uiteindelijk dood in week 112.
d. Het uitbreken van een infectieuze ziekte werd niet gerapporteerd aan de FDA.
e. Weefsel van sommige dieren werd als niet beschikbaar voor analyse genoteerd op de pathologie formulieren, analyse uitkomsten van dit niet voorhanden zijnde weefsel werden doorgegeven aan de FDA.
f. Er was bewijs dat de dieet mix niet homogeen was zodat de dieren rond de test substantie konden eten. Bij dit bewijs was een afbeelding en verklaringen van een laborant.
g. Vijftien dierfoetussen uit een experiment werden ver mist.
h. Delen van dieren waren te groot voor onderzoek.
i. Er was geen documentatie over de leeftijd en afkomst van de proefdieren.
j. Er was geen officieel verslag tot men al met een van de onderzoeken bezig was.
k. Dieren waren niet permanent gemerkt om vermenging te voorkomen.
l. Sommige laboratorium methoden werden verandert gedurende de onderzoeken, maar werden niet gedocumenteerd.
Een patholoog van G.D. Searle die verwees naar het DKP onderzoek werd aangehaald door opsporingsambtenaren (Graves 1984, blz. S5500 Verslag van het Congres 1985a):
